瘢痕疙瘩成纤维细胞（KFs）过度增殖和细胞凋亡失调导致的细胞外基质过多是瘢痕疙瘩的主要病理生理学基础。TWEAK是一种弱的细胞凋亡诱导剂，通过其受体Fn14在病理组织重塑中起着关键作用。然而，TWEAK/Fn14信号传导在瘢痕疙瘩发病机制中的作用尚未得到研究。在这项研究中，我们证实了临床瘢痕疙瘩组织标本和原发性KFs中TWEAK和Fn14的过表达水平。还评估了原发性瘢痕疙瘩与其正常对应物之间的细胞外基质（ECM）相关基因，以确定导致瘢痕疙瘩形成或发展的因素。出乎意料的是，外源性TWEAK显著降低了I型胶原和III型胶原以及α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的水平。此外，TWEAK促进了MMPs的表达和KFs的凋亡活性。此外，我们验证了TWEAK对KFs的抑制作用是通过下调调节细胞分化和凋亡的Polo-like激酶5。TWEAK-Fn14轴似乎是增加成纤维细胞分解代谢功能以试图进一步减少胶原蛋白积累的次要补偿机制，尽管效果较差。

总之，我们的数据表明，TWEAK-Fn14轴在综合损害与异常细胞外沉积相关的病理生理因素和调节瘢痕疙瘩成纤维细胞的活性方面发挥了有益的作用。这项研究为通过清除或中和延长的纤维化表型来干预瘢痕疙瘩的策略提供了新的见解。